科信必成公司開發了一批口服固體藥物制劑領域的緩控釋制劑品種,已建立13項擁有自主知識產權的共性藥物制劑創新技術平臺主要包括滲透泵控釋片給藥系統技術、群控釋放滲透泵控釋片技術、固體分散物工業化制備技術、醋酸纖維素水分散體微囊包合技術、水為潤濕劑制備凝膠骨架片技術、蠟質骨架材料雙層緩釋片制備技術等,部分已經申請專利。截至目前,共申請國家發明專利183項,申請國際PCT專利6項,已授權83項。實現了兒童掩味顆粒技術平臺、精準給藥技術平臺等具有國際影響力的重大技術突破、505b(2)改良型新藥開發、罕見病用藥等一批新技術新產品的研發和成果轉化。

現有微丸技術的不足

將原料自身存在穩定性風險的藥物制成微丸制劑時,由于制備微丸的過程不可避免經歷高溫、高濕等對穩定性不利的過程,因此很難控制制劑過程有關物質的上升,制劑過程的雜質增加不能得到有效控制,有效期縮短,安全性的風險增加。

微片技術先進性與創新點

1. 微片的藥劑學優勢

• 微片的片重和尺寸都可控,因此,每個微片單元的尺寸、重量和藥物含量都相同,劑量更加準確,批間和批內的差異也更??;
• 微片本身具備高載藥量的優點,可根據需要調整釋放速率;
• 微片可組成多單元釋藥系統,以獲得理想的釋藥速率;
• 制備工藝單間、效率高,制備出的微片大小均勻、表面光滑;
• 微片的生產過程不需要任何溶劑,因此也可適用于遇水或熱不穩定的藥物,活性成分適用范圍廣;
• 微片大小均勻、表面光滑,孔隙度低、機械強度高,更易包衣,且更節省包衣材料。

 

2. 微片的臨床優勢

• 微片給藥劑量靈活且準確;
• 微片可提高藥物的生物利用度,也可減少或消除某些藥物對胃腸道的刺激性,最大限度地減少局部血液濃度高的風險;
• 患者口服微片后,在胃腸道內均勻分散,藥物的胃腸轉運和吸收受胃排空速率的影響較小,因而個體差異性??;
• 通過微片復方可以降低復方用藥之間影響,還可以將不同釋放模式進行組合,對疾病實現更好的治療和控制;
• 通過結合不同微片,不兼容的藥物可以有效地組合,并發的疾病也可以有效治療。

 

3. 微片在兒童用藥方面的優勢

• 微片直徑1-3mm,容易吞咽,可以解決兒童難以吞咽固體制劑的問題;
• 微片可根據兒童用藥特點,精準給藥,提高整體治療效果及兒童的依從性;
• 微片是糖漿等液體制劑的替代劑型。

國內現有技術的不足

普通的顆粒劑由于沒有掩味功能,藥物的異味、苦味沒有得到掩蓋,患者服藥時始終存在順應性問題,特別是兒童用藥制劑,此方面的問題更加嚴重。

技術先進性與創新點

•復雜的處方系統、多層包衣膜設計,用于優化和實現完美的無水吞服、同時遮掩藥品苦味,藥品氣味好,口感好。

•提高兒童服藥順應性。

•方便攜帶,易服,起效快。
 

國內現有技術的不足

常規的緩釋膠囊不能分劑量,多單元微丸壓片技術可以方便分劑量。此外,微丸壓片過程,始終存在粒徑分離和表面分離的問題,微丸在片劑中的分布均勻度較差。

技術先進性與創新點

• 劑量分散型制劑:口服后在胃腸道形成均勻分散的微粒系統,避免了局部藥物濃度過高而引起的對胃黏膜的刺激,有利于藥物的吸收,從而提高生物利用度,減少個體差異。

•保證臨床用藥的安全性:在胃腸道的轉運時間相對恒定,避免劑量突釋;個別小丸制備上的缺陷不至于對整個制劑的釋藥行為產生嚴重影響。

•可分割:更加靈活的劑量方案。

•降低成本:無需膠囊灌裝。

國內現有技術的不足

目前國內的滲透泵控釋片工業化制備技術和國外先進水平有一定的差距,具體包括激光打孔設備問題、半透膜的組成與包衣工藝優化問題、藥物釋放不完全問題。

技術先進性與創新點

• 采用精確霧化干燥控制技術,優化了半透膜的處方與包衣工藝,使半透膜透明,雙層片的顏色清晰可辨,普通攝像設備即可以識別藥物層的特定顏色,完全可以滿足激光自動打孔的顏色識別需要。

•采用潤滑層結構整體推動技術,使含藥層可以逐漸完全被推出,藥物釋放可以達到并接近100%,解決了現有技術不能完全釋放藥物的問題。

•此技術可以廣泛應用于所有的雙層透滲泵控釋制劑。在產業化過程非常容易實施,完全可以保證在大生產規模的產品藥物釋放完全。

應用產品

• 硝苯地平控釋片、甲磺酸多沙唑嗪控釋片、格列吡嗪控釋片、鹽酸羥考酮控釋片......


 

國內現有技術的不足

群孔釋放滲透泵控釋片技術是在普通滲透泵控釋片基礎上開發的新的控釋片制備技術,該技術充分利用藥物本身的高溶解性與滲透性釋放藥物,半透膜不需要進行激光打孔,而是在包半透膜的過程加入致孔劑?;颊叻脮r,致孔劑遇水溶解釋放,留下釋放通道,溶解的藥物通過孔道進入消化液,被人體吸收。

技術先進性與創新點

• 無需激光打孔,生產成本大大降低。

•半透膜均勻分布著大量的孔道,不會發生食物阻塞釋放孔道的現象,安全性大大提高。

•該技術的設備要求較低、易于實現產業化,是最適合中國國情的滲透泵制備技術。

•該技術專利已在歐洲獲得授權。

應用產品

鹽酸文拉法辛群孔釋放滲透泵控釋片、酒石酸美托洛爾群孔釋放滲透泵控釋片、鹽酸地爾硫卓群孔釋放滲透泵控釋片、鹽酸多奈哌齊群孔釋放滲透泵控釋片等。

根據疾病發病時間規律及治療藥物時辰藥理學特性設計不同的給藥時間和劑量方案,從而減低藥物的毒副作用,達到最佳療效。

常規緩釋微丸的不足

常規的緩釋微丸在治療上不能選擇合適的釋放時間與人體自然生理周期相配合,藥物的治療效果不能得到充分發揮。

技術先進性與創新點

選擇擇時釋放微丸給藥技術可以順應人體自然的生理周期,在最佳時間釋放藥物,充分發揮藥物的治療作用。

國內現有技術的不足

•緩釋微丸的工業化一直是國內企業沒能解決的問題,其原因來至多方面。

•國內研發單位在研制緩釋微丸時就沒有充分考慮工業化的技術細節,從處方工藝設計,輔料選擇、設備選擇就已經偏離了正確的方向。

•絕大多數研發企業沒有中試設備,或中試設備與生產設備不匹配,工藝參數無法向生產轉移。國內的生產設備無法達到制備緩釋微丸的基本要求,而進口設備由于價格的原因使很多企業無法承受。
 

技術先進性與創新點

• 科學的充分工藝研究:在初期研究階段即采用1.5kg規模的流化床對處方進行研究,保證工業參數的可用性。

•產業化轉移:由于有充分的基礎研究和高性能的設備為保證,我們可以很容易地將研究的工藝轉移到工業化生產。

應用產品

復方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊,馬來酸氟伏沙明緩釋膠囊

國內現有技術的不足

國內有多家企業生產腸溶膠囊,但產品質量普遍存在問題,主要是腸溶材料選擇不當,藥物的治療效果差;產業化生產能力低下,產品的穩定性無法達到說明書規定的有效期等。

技術先進性與創新點

• 優化了腸溶微丸的處方和制備工藝,采用溶解閾值為pH5.5的腸溶材料制備腸溶微丸。

•開發了流化床包衣工藝,優化了工藝過程,保證了產品的內在質量,特別是提高了產品的穩定性,耐酸力和人體生物利用度。

應用產品

奧美拉唑鈉腸溶微丸、蘭索拉唑腸溶微丸、泮托拉唑鈉腸溶微丸等

控制藥物在病患部位釋放,減少藥物的吸收,降低藥物的全身作用與不良反應。

國內現有技術的不足

雙層緩釋片在工業化生產過程中普遍存在的問題是片層在放置過程中發生片層分離的現象,通過對片層分離機理的研究,我們開發了蠟質緩釋材料制備雙層緩釋片的制備工藝,并對現有設備進行了改造,以滿足工業化的需要。

技術先進性與創新點

采用蠟質緩釋材料制備雙層緩釋片可以避免以下工業化生產的以下問題:

•速釋、緩釋兩層無法順利合片;

•雙層片在放置期間發生分離;

•雙層片在包薄膜衣的過程發生分離;

•速釋部份與緩釋部份發生物料轉移;

•穩定性研究過程不同片層之間發生相互作用。

應用產品

非索偽麻緩釋片

國內現有技術的不足

•目前國內制備凝膠型緩釋片大多采用乙醇或無水乙醇為潤濕劑制粒,缺點是:

•乙醇制粒安全性較差,設備必須進行防爆改造;

•制成的顆粒粒徑較細,壓片時漏粉量較大,成品的收率低;

•顆粒堆積密度小,有些處方甚至在填充極限量時仍然不能達到規定的片重;

•顆粒的可壓性差,片劑的脆碎度差,有時甚至不能滿足薄膜包衣的需要。

針對以上問題我們開發了水為潤濕劑的凝膠骨架片制粒技術。

技術先進性與創新點

•水為潤濕劑時,制劑的安全性大大提高,不需對干燥設備進行防爆改造。

•顆粒的粒徑分布較好,不會出現過多的細顆粒。

•顆粒的堆積密度較大,有利于壓片。

•顆粒的可壓性大大提高,與乙醇制粒相比,可壓性增加50%以上,完全可以滿足薄膜包衣的需要。

應用產品

吲達帕胺緩釋片

技術先進性與創新點

•熱塑性粘合劑和/或聚合物、活性成分達到分子水平的有效混合,相對于難溶性藥物有利于提高其溶解性,提高生物利用度。

•可用于制備掩味微丸或其他特殊形狀的制劑,如膜劑,棒劑和空心圓柱劑型等。

•相對于傳統工藝,物料使用量更少,開發進程更快,粉塵少,連續化操作,良好的重現性,極高的生產效率,可在線監測等。

固體分散物技術是解決難溶性藥物生物利用度低的常用手段。

國內現有技術的不足

•現有固體分散物技術的制備過程是將藥物加入到熔融的載體中,攪拌均勻,迅速冷卻。產業化程度較低,不適于連續化生產。

•生產過程使用有機溶劑,生產時需要防爆,安全性較差。

•有機溶媒成本高、污染環境、需要特殊設備回收,使生產成本大大增加。

•產品不易粉碎,制劑設備要求高、生產難度較大,易發生粘沖、澀沖現象。

•生產過程的連續性較差。

技術先進性與創新點

經研究和實踐,對現有的方法進行了改進,發明了適合工業化生產的固體分散物制備技術,具有良好的生產連續性和較大的產能,本技術申請了發明專利。

應用產品

硝苯地平控釋片